Una nuova mutazione associata ad angioedema ereditario con C1 inibitore normale è stata identificata dal gruppo del Prof. Bork (Johannes Gutenberg-Universität Mainz) in tre soggetti di una singola famiglia mediante Whole Exome Sequencing.
La mutazione interessa il gene codificante la proteina 3-OST-6, un enzima coinvolto nella biosintesi dell’eparan-solfato.
L’analisi strutturale tramite modelli teorici ha mostrato una possibile alterazione conformazionale dell’enzima mutato, e quindi una sua possibile ridotta attività. Dato che l’eparan-solfato, normale componente del glicocalice endoteliale, è in grado di legare il chininogeno ad alto peso molecolare, di proteggerlo dalla proteolisi e di mediarne l’endocitosi, il Prof. Bork e collaboratori hanno ipotizzato che un eparan-solfato alterato in seguito alla disfunzione di 3-OST-6 presenti una minore capacità di interagire con il chininogeno.
Aumenterebbe così la frazione di chininogeno ancorato ad altre proteine della superficie endoteliale e suscettibile alla degradazione da parte della callicreina, con conseguente incremento della bradichinina.
Dal punto di vista clinico, i tre pazienti sono tutti di sesso femminile e presentano sintomi affini alle altre forme di angioedema ereditario, con modalità di trasmissione familiare di tipo autosomico dominante; non sono state rilevate alterazioni bioumorali, analogamente alle altre forme di angioedema ereditario con C1 inibitore normale. 3-OST-6 va quindi ad aggiungersi a fattore XII, plasminogeno, angiopoietina-1, chininogeno ad alto peso molecolare e mioferlina tra le proteine i cui geni mutati sono coinvolti nella patogenesi dell’angioedema ereditario con C1 inibitore normale.