Classificazione angioedema

Con il termine di edema ci si riferisce ad un accumulo tendenzialmente simmetrico di liquidi nei tessuti, causato in prevalenza da problematiche cardio-vascolari o renali che possono indurre, a seconda delle circostanze, un alterato bilancio dei fluidi, ritenzione idro-salina, incremento della pressione idrostatica nel microcircolo polmonare o diminuzione della pressione oncotica capillare.

La parola angioedema, che deriva dal greco antico (ἀγγεῖον: vaso [sanguigno] + oἴδημα: gonfiore), identifica invece dei quadri di eziologia variabile ma accomunati da un incremento della permeabilità endoteliale in un distretto corporeo localizzato.

Ciò comporta la fuoriuscita di plasma dai capillari degli strati profondi del derma e dei tessuti sottocutaneo e sottomucosale, con possibile coinvolgimento dell’apparato gastrointestinale, del sistema urogenitale, del cavo orale, delle vie aeree superiori e, in maniera molto sporadica, dell’encefalo.

La bradichinina (BK) non viene sintetizzata a livello cellulare ma prodotta direttamente in circolo, in seguito alla attivazione del sistema di contatto. Questo piccolo peptide, caratterizzato da brevissima emivita e concentrazioni così ridotte da renderne problematico il dosaggio, induce angioedemi non associati ad orticaria e che interessano molto più frequentemente delle varianti istaminergico-mastocitarie le mucose addominali.

Gli angioedemi mediati dalla bradichinina sono costituiti fondamentalmente da due quadri:

• impiego di antipertensivi ACE-inibitori, che bloccando l’azione dell’angiotensin converting enzyme (ACE) eliminano la sua capacità di degradare la BK;
• carenza congenita od acquisita di C1-inibitore (C1-INH), in cui viene meno la sua azione inibitoria sulla callicreina, l’enzima che libera bradichinina dal chininogeno ad alto peso molecolare.

In entrambi i casi, rispettivamente per ridotto catabolismo od aumentata produzione, si verifica un incremento locale della concentrazione di BK che determina l’angioedema.

La forma più studiata di angioedema bradichininergico è l’angioedema ereditario (HAE) da carenza di C1-INH (C1-INH-HAE), noto anche come edema di Quincke, da chi ne ha per primo descritto alcune caratteristiche, o come edema angioneurotico perché in origine si riteneva che la patogenesi fosse prevalentemente neurovegetativa.

Ora sappiamo che il C1-INH-HAE rappresenta nelle sue due espressioni (tipo I: deficit di sintesi della proteina; tipo II: sintesi di una proteina priva di attività enzimatica) la forma più comune di angioedema ereditario, cui si sono aggiunte negli ultimi anni diverse varianti con C1-INH normale.

Le manifestazioni cliniche sono tipiche nel C1-INH-HAE (angioedemi sottocutanei periferici / al volto concomitanti od alternati ad interessamento mucosale di vie aeree superiori, tratto gastrointestinale ed apparato urogenitale), più variabili nell’angioedema ereditario con C1-INH normale.

La penetranza è più elevata nel C1-INH-HAE rispetto all’angioedema ereditario con complemento in range.  Per quanto la trasmissibilità sia sempre di tipo autosomico-dominante, la espressione fenotipica interessa in maniera sovrapponibile entrambi i sessi nelle forme con deficit di C1-INH ed il sesso femminile in quelle con C1-INH normale.

L’utilizzo di terapie specifiche (Icatibant, concentrati plasmatici o ricombinanti di C1-INH, Lanadelumab) è consolidato solo nel deficit di C1-INH, ma gli stessi farmaci sono utilizzati anche negli angioedemi ereditari con C1-INH normale non esistendo alternative specifiche.

Gli angioedemi acquisiti (AAE) sono prevalentemente mediati dall’istamina, mentre il principale fattore predisponente agli angioedemi bradichininergici è la assunzione di ACE-inibitori.

È indotto dalla bradichinina anche l’angioedema acquisito da carenza di C1-INH (prevalenza nella popolazione generale ≅ 1:500.000), generalmente secondario a paraproteinemie, malattie linfoproliferative o connettiviti e che si tratta in maniera analoga al C1-INH-HAE.

Esiste inoltre una rarissima variante caratterizzata da ritenzione idrica, edemi massivi diffusi con incremento ponderale, ipovolemia ed ipotensione che si manifestano nell’arco di alcune ore: Capillary Leak Syndrome, di eziologia non ancora delineata ma in cui sembrano essere coinvolti una componente infiammatoria e/o il danno endoteliale indotto da componenti monoclonali.

La diagnosi differenziale deve infine considerare anche ipotesi alternative, soprattutto quando i “gonfiori” tendono a persistere: fra queste, a titolo di esempio, la Sindrome di Melkersson-Rosenthal, caratterizzata da un ispessimento granulomatoso a livello labiale e zigomatico, le trombosi venose e le sindromi compressive vascolari o linfatiche.