Angioedemi istaminergici

Gli angioedemi sono caratterizzati da una fuoriuscita di liquido plasmatico dal microcircolo vascolare indotta prevalentemente da due mediatori:

• Istamina, rilasciata da mastociti e basofili – assieme ad altre sostanze vasoattive – specie in seguito a stimoli immunologici.
• Bradichinina, la cui concentrazione può localmente aumentare nella carenza di C1-inibitore o come conseguenza dell’utilizzo di alcuni farmaci, fra cui in particolare gli ACE inibitori.

       La differenziazione tra queste due varianti di angioedema non è sempre immediata, specie nelle forme ricorrenti con assetto del complemento normale ed in cui non emergano fattori scatenanti chiaramente identificabili. In questi quadri recidivanti l’origine istaminergica o meno degli angioedemi può essere approfondita verificando la risposta ad un periodo adeguato di profilassi antistaminica: l’efficacia di tale approccio conferma il coinvolgimento di mastociti e basofili, mentre in caso contrario bisogna ipotizzare un ruolo patogenetico della bradichinina (BK).

       Negli angioedemi istaminergici c’è poi un prevalente interessamento del tessuto sottocutaneo, soprattutto del volto o periferico (mani, piedi, genitali…), e più raramente delle vie aeree superiori, mentre la localizzazione gastrointestinale – tipica delle forme mediate dalla BK – è infrequente. La sintomatologia, che può svilupparsi rapidamente dopo l’esposizione ad uno stimolo nelle forme allergiche o in maniera imprevedibile nei quadri idiopatici, tende a risolversi spontaneamente o in seguito a terapia nell’arco di circa 24 ore. Non emergono inoltre una familiarità o l’associazione con particolari etnie, come invece può accadere rispettivamente nei quadri ereditari o in quelli iatrogeni da bradichinina.

Gli angioedemi istaminergici, che sono di gran lunga i più frequenti, possono associarsi o meno ad orticaria e le due condizioni rappresentano l’espressione di una medesima patologia che colpisce strati diversi: epidermide e derma superficiale nell’orticaria (Fig. 1-3), derma profondo e tessuto sottocutaneo nell’angioedema (Fig. 4).

Figure 1-4. Diverse espressioni di orticaria, dermografismo cutaneo ed angioedema in una singola paziente

La presenza di orticaria, concomitante all’angioedema od alternante, suggerisce sempre il coinvolgimento mastocitario e indirizza verso un trattamento antistaminico, a prescindere dalla identificazione o meno di fattori scatenanti.

L’inquadramento eziopatogenetico è più complesso negli angioedemi isolati, specie se i riscontri anamnestici e le indagini in vivo o bioumorali non sono dirimenti.

È comunque possibile classificare le varianti istaminergiche di angioedema in tre grandi categorie: 1. da ipersensibilità    2. Secondarie    3. Spontanee o idiopatiche.

Gli angioedemi da ipersensibilità (farmaci, alimenti, veleno di imenotteri, lattice, etc…) si presentano dopo esposizione ad un allergene verso cui il paziente è sensibilizzato e possono associarsi, oltre che ad orticaria, anche ad altri sintomi a carico di diversi organi e/o apparati (respiratorio, cardiovascolare, gastrointestinale).

Nella maggioranza dei casi il paziente presenta anticorpi specifici di classe IgE diretti verso componenti peptidiche dell’allergene che, una volta introdotto nell’organismo, induce degranulazione mastocitaria con rilascio di istamina ed altri mediatori responsabili della sintomatologia. L’esecuzione di test allergologici consente spesso l’identificazione del fattore causale e la prescrizione di adeguate misure preventive.

In altri casi, quali ad es. l’ipersensibilità a FANS o a Mezzi di Contrasto iodati, l’attivazione di mastociti e basofili può avvenire con un meccanismo indipendente dalle IgE.

Gli angioedemi secondari ad altre patologie possono insorgere in pazienti con malattie di tipo infettivo, acute e croniche (infezioni urinarie, delle vie aeree, dentali, colonizzazione gastrica da parte di Helicobacter Pylori, etc), o infiammatorio/autoimmune. Queste forme, con o senza orticaria, possono presentarsi sporadicamente o in maniera recidivante e tendono a migliorare dopo la risoluzione della patologia di fondo. In alcuni soggetti predisposti, tuttavia, lo stimolo infettivo o flogistico costituisce l’innesco di una sintomatologia che può protrarsi nel tempo nonostante il trattamento della malattia sottostante. In questi casi l’inquadramento clinico richiede l’esecuzione di accertamenti specifici in base al sospetto diagnostico.

Gli angioedemi idiopatici non sono riconducibili ad una causa scatenante/favorente identificabile. La diagnosi, di esclusione, viene formulata solo in seguito alla negatività degli accertamenti effettuati ed il decorso clinico non è prevedibile.

Terapia.

Il cardine teraputico degli angioedemi istaminergici è costituito, come suggerito dalla stessa definizione e a prescindere dal fatto che siano associati o meno ad orticaria, dagli antistaminici: si preferisce il ricorso a molecole di II^a generazione (es. Cetirizina e Levocetirizina, Ebastina, Rupatadina, Desloratadina, Bilastina, etc…), che risultano più tollerate rispetto a quelle sedative di I^a generazione.
Non esiste in ogni caso un antistaminico più efficace in termini assoluti rispetto agli altri, in quanto la risposta è influenzata anche da fattori individuali. La scelta della molecola va quindi ponderata caso per caso.

Negli episodi acuti è generalmente opportuno associare all’antistaminico uno steroide, ricorrendo anche all’adrenalina qualora siano coinvolte le vie aeree o quando l’angioedema si sviluppi nel contesto di una anafilassi.

Mentre gli angioedemi da ipersensibilità compaiono dopo esposizione al trigger scatenante e vanno pertanto trattati solo al bisogno, le altre forme istaminergiche possono avere un andamento cronico-recidivante che giustifica una profilassi antistaminica continuativa a medio-lungo termine. Nei pazienti in cui la somministrazione di antistaminici a dose standard è insufficiente ad ottenere un controllo ottimale un incremento della posologia fino a 4 somministrazioni quotidiane, come suggerito dalle linee guida EAACI/GA²LEN/EDF/WAO, può rivelarsi efficace.

Non è raccomandato invece il ricorso alla terapia prolungata con steroidi, utilizzabili solo per brevi cicli visto il rischio di effetti collaterali.

Esistono infine forme di angioedema ricorrente responsive agli steroidi in acuto ma refrattarie alla profilassi antistaminica. Queste varianti non rientrano in senso stretto nel sottogruppo degli angioedemi istaminergici, ma si ritiene possano comunque essere indotte dalla degranulazione di mastociti e di basofili vista anche l’efficacia dell’Omalizumab – anticorpo monoclonale anti-IgE che riduce la releasability mastocitaria – nel ridurre la frequenza degli episodi in una discreta percentuale di casi (da considerare tuttavia al riguardo che questo farmaco è prescrivibile al momento in Italia nell’orticaria cronica spontanea con o senza angioedema, mentre per l’eventuale impiego nell’angioedema primario è necessario attivare le procedure previste per la fornitura off label).