Angioedemi iatrogeni

Gli angioedemi iatrogeni (dal greco iatròs, medico o medicina, e γένεσις, origine) sono quelle forme di angioedemi che sono provocati da pratiche mediche e, specificamente, dall’assunzione di alcuni tipi di medicine. I farmaci che più comunemente possono provocare, come effetti collaterali, angioedemi sono rappresentati nella Tab. 1.

• Antipertensivi
• ACE inibitori
• Bloccanti dell’angiotensina
• Antinfiammatori non steroidei (FANS)
• Antidiabetici orali (gliptine)
• Penicilline ed altri antibiotici
• Anticoagulanti per l’infarto acuto (tPA)
• Neurolettici
• Farmaci biologici (anticorpi monoclonali)

In alcuni casi, come nelle forme scatenate dalle penicilline o altri antibiotici, il meccanismo è dovuto a un rilascio specifico o aspecifico del mediatore dei fenomeni allergici, cioè l’istamina; mentre in altri, come avviene tipicamente in seguito alle terapie a base di ACE inibitori, il meccanismo dipende da un aumento dei livelli nel sangue della bradichinina, il mediatore implicato anche nell’angioedema ereditario. Gli studi che hanno valutato la prevalenza degli angioedemi mediati dalla bradichinina hanno dimostrato che gli ACE inibitori, da soli o in associazione ad altri farmaci, rappresentano circa l’80% dei casi, mentre il 20% sono provocati da farmaci bloccanti l’angiotensina.

Gli ACE inibitori sono farmaci molto efficaci per controllare i valori elevati di pressione arteriosa e, soprattutto, per prevenire le complicanze di questa malattia sui vari organi. L’angioedema è un effetto collaterale raro (0,5 – 0,8% dei pazienti trattati) ma che può essere potenzialmente pericoloso. Tra i fattori predisponenti alla comparsa di questa complicanza i più comuni sono il sesso femminile, l’età avanzata (> 65 anni), l’etnia afroamericana, la presenza di allergie stagionali, la concomitante assunzione di altri farmaci (antidiabetici orali, immunosoppressori, antinfiammatori, altri antipertensivi come calcio-antagonisti).

L’altra classe di farmaci antipertensivi che ha un meccanismo simile, quella degli antagonisti dell’angiotensina, in alcuni casi può provocare l’angioedema: negli studi condotti su larga scala non è stata però dimostrata una associazione statisticamente significativa fra questi farmaci e lo scatenamento dell’angioedema. In uno studio retrospettivo che includeva quasi mezzo milione di pazienti, si è notata la tendenza di una molecola di questa classe, il losartan, a provocare angioedemi, comunque con una prevalenza minore rispetto agli ACE inibitori. Una considerazione a parte deve essere fatta per i pazienti sottoposti a trapianto d’organo (rene, cuore, fegato); questi pazienti sono costretti, per evitare il rigetto, ad assumere farmaci immunosoppressori che da soli o in associazione agli ACE inibitori, aumentano il rischio di angioedemi iatrogeni fino a sei volte di più rispetto ai soggetti non trapiantati che assumono gli ACEi.

Il meccanismo che provoca la comparsa di angioedema nei pazienti che assumono gli ACE inibitori dipende dall’aumento della concentrazione nel sangue di questi soggetti del mediatore dell’angioedema, cioè la bradichinina. Questo fenomeno si realizza non per un aumento della produzione di questa sostanza, ma per una sua ritardata distruzione da parte di alcuni enzimi.

La bradichinina si forma nel corpo, indotta da vari meccanismi come traumi, variazioni di temperatura o infiammazioni locali e, normalmente, viene rapidamente distrutta da vari enzimi: fra questi, quello più efficace è l’enzima angiotensin converting enzyme (ACE, enzima di conversione dell’angiotensina I) che viene bloccato dai farmaci antipertensivi ACE inibitori. Pertanto, i pazienti che assumono questi farmaci hanno un enzima ACE che non funziona e quindi, quando si forma la bradichinina, questa non può essere distrutta efficacemente e ciò si accentua specie se c’è un difetto di funzione degli altri enzimi, come avviene comunemente nei soggetti di etnia afroamericana.

Altre classi di farmaci, come gli immunosoppressori e alcuni antidiabetici orali, le gliptine, che antagonizzano l’azione dell’enzima dipeptidilpeptidasi IV, provocherebbero l’angioedema non tanto per un’azione sulla bradichinina ma piuttosto per una inibizione diretta (gliptine) o attraverso la riduzione dei livelli circolanti della dipeptidilpeptidasi IV: questo enzima normalmente distrugge un altro mediatore chiamato sostanza P, ed il blocco della dipeptidilpeptidasi IV provoca un aumento di sostanza P che agisce aumentando il passaggio di fluido dai vasi ai tessuti. Infine, da qualche anno si usa un farmaco bifunzionale, la cui molecola è composta da una parte corrispondente al valsartan, un antagonista recettoriale dell’angiotensina II, e da un’altra parte, chiamata sacubitril, che svolge un’azione di inibizione dell’endopeptidasi neutra.

Questo farmaco si è dimostrato molto utile nella terapia dello scompenso cardiaco, migliorando la prognosi di questa malattia. Il sacubitril, attraverso l’inibizione dell’endopeptidasi neutra (uno degli enzimi che contribuiscono a distruggere la bradichinina), può provocare angioedemi, con un tasso di incidenza, tuttavia, paragonabile a quello degli ACE inibitori.

            Gli angioedemi da ACE inibitori si manifestano tipicamente con fenomeni di edema che interessano le labbra, la lingua, il volto o le vie aeree superiori.

Tuttavia, come avviene nell’angioedema ereditario, sono possibili anche sintomi legati ad un interessamento degli organi addominali (intestino e stomaco), con la caratteristica manifestazione di nausea, vomito, coliche addominali, diarrea. Sicuramente la localizzazione alla glottide, con l’interessamento delle corde vocali, è la forma più temibile dell’angioedema da ACE inibitori, perché può determinare asfissia e morte.

Quando un paziente si rivolge al pronto soccorso per angioedema, il medico deve raccogliere un’anamnesi accurata (se le condizioni del paziente lo consentono) e cercare di rilevare se il paziente assume abitualmente o ha assunto negli ultimi giorni farmaci che possono scatenare angioedemi. Se il paziente è iperteso bisogna capire se la terapia antipertensiva include ACE inibitori e, anche, antagonisti dell’angiotensina.

Una volta accertato che la causa scatenante è stata l’ACE inibitore, bisogna valutare se sostituire l’ACE inibitore con un antagonista recettoriale dell’angiotensina II.

Se c’è una forte indicazione ad usare questi farmaci, per le patologie eventualmente associate (diabete, malattie cardiovascolari, malattia renale cronica) si può prendere in considerazione, e con cautela, la sostituzione di ACE inibitore con un antagonista recettoriale dell’angiotensina II, cercando di evitare l’uso del losartan. Se il paziente non ha particolari fattori di rischio e soffre solo di ipertensione essenziale, è meglio ricorrere ad altri farmaci più sicuri, come beta-bloccanti, alfa-bloccanti o calcio-antagonisti.

La terapia di emergenza di queste forme di angioedema determinate da un accumulo di bradichinina prevede l’impiego di farmaci specifici per ridurre gli effetti di questa sostanza. I farmaci comuni come cortisonici e antistaminici non sono efficaci. Si possono somministrare preparati a base di concentrato plasmatico di C1 inibitore, che risultano efficaci perché bloccano la produzione di altra bradichinina e quindi ne accelerano la sua eliminazione. Più specifici sembrano essere i farmaci che antagonizzano l’effetto diretto della bradichinina sui vasi sanguigni di piccolo calibro. Soprattutto, è stato studiato l’effetto dell’icatibant, che agisce spiazzando la bradichinina dal suo recettore. Studi condotti in Europa su soggetti bianchi hanno dimostrato la sua efficacia nell’accelerare la risoluzione degli attacchi di angioedema da ACE inibitore. Altri studi, condotti negli Stati Uniti non hanno invece confermato l’efficacia di questo farmaco. Tuttavia, in questi ultimi studi, la maggioranza dei soggetti erano di colore. È probabile che fattori genetici tipici di questa etnia, oltre a rendere più frequenti gli angioedemi da ACE inibitori, determinano anche una maggiore gravità e una minore risposta alla terapia con icatibant.