Angioedemi ereditari con normale C1 inibitore

L’angioedema ereditario con normale C1 inibitore (C1-INH) si presenta prevalentemente in soggetti di sesso femminile e non correla direttamente con una carenza di C1-INH.

Le manifestazioni cliniche includono ricorrenti episodi di edema della cute, che interessano in particolare il volto e le estremità, delle mucose delle vie respiratorie superiori o del tratto gastrointestinale (Fig. 1-3).

È caratteristicamente assente l’orticaria. In molte donne tali sintomi insorgono (o peggiorano) in concomitanza con l’assunzione di contraccettivi orali, la terapia ormonale sostitutiva o la gravidanza. La frequenza degli attacchi acuti è variabile, ma nella maggior parte dei pazienti è compresa tra uno e cinque episodi l’anno. La durata media di un attacco è di 48 h. L’età media d’insorgenza è 26 anni e si giunge ad una diagnosi, generalmente, ad un decennio di distanza dai primi sintomi.

A causa di una forte relazione esistente nelle pazienti di sesso femminile tra i sintomi e gli stati correlati ad alti livelli di estrogeni endogeni o esogeni, è stato definito in origine “angioedema dipendente da estrogeni” o “angioedema sensibile agli estrogeni”. Nonostante ciò, non sono infrequenti le famiglie in cui soggetti di sesso maschile e femminile sono ugualmente affetti e in cui i sintomi si presentano in modo indipendente rispetto alle variazioni nei livelli ormonali. Per tale motivo oggi questi pazienti sono stati classificati come affetti da HAE con C1-INH funzionalmente normale. Questo gruppo include quindi varie forme cliniche, diverse dal punto di vista clinico e patogenetico.

Una parte di questi pazienti presenta mutazioni nel gene che codifica per il FXII della coagulazione (F12). Tali mutazioni sembrano conferire una instabilità del fattore di Hageman (FXII) conducendo ad un’aumentata attivazione del sistema di contatto, con conseguente liberazione di bradichinina come nel deficit di C1-INH.

La bradichinina (BK) è il principale mediatore delle forme con mutazione del FXII, così come delle forme di angioedema non istaminergico come l’angioedema da carenza di C1-INH, l’angioedema acquisito da deficit di C1-INH e dell’angioedema indotto dagli ACE-inibitori.

In accordo con il carattere dominante della malattia, oggi definita come FXII-HAE, i pazienti sono eterozigoti per le rispettive mutazioni.

È stato in seguito osservato come nel FXII-HAE la gravità, il numero di attacchi, i trigger principali e l’età d’esordio delle manifestazioni cliniche possono variare ampiamente, insorgendo talvolta anche in età avanzata.

Sebbene gli estrogeni possano peggiorare anche altri tipi di angioedema, incluso quello dovuto a carenza di C1-INH, solo nel caso della forma FXII-HAE vi è l’evidenza di una strettissima estrogeno-dipendenza, tanto che inizialmente i soggetti di sesso maschile erano stati considerati portatori obbligati non affetti.

La gravidanza ha un impatto variabile sulla severità della malattia sia nell’HAE dovuto a deficienza del C1-INH, sia nell’HAE con normale C1-INH e gli effetti sulle caratteristiche dell’angioedema possono variare considerevolmente da una gravidanza all’altra, anche nella stessa paziente.

Ad oggi è noto come le mutazioni a carico del FXII siano presenti in proporzione variabile nel vasto gruppo di pazienti affetti da angioedema con normale C1-INH e che siano patogene mediante un effetto funzionale sul FXII senza tuttavia alterarne i livelli plasmatici né la sua attività coagulativa.

La diagnosi di HAE con normale C1-INH si pone classicamente quando i pazienti presentano i seguenti criteri:

• Storia di angioedema ricorrente in assenza di orticaria o di concomitante utilizzo di farmaci noti per causare angioedema;
• Livelli di C4 normali o vicini alla normalità, C1-INH antigenico e funzionale nella norma;

Più uno dei seguenti:

• dimostrazione di una mutazione a carico del fattore XII che sia associata con la malattia;
• storia familiare positiva di angioedema e documentata evidenza di mancanza di efficacia di un trattamento cronico con anti-istaminici ad alte dosi (ad es. cetirizina alla dose di 40mg/die o equivalenti, per almeno un mese e per un intervallo di tempo in cui possano verificarsi tre o più attacchi di angioedema).

Una parte consistente delle forme di angioedema con C1-INH normale è caratterizzata da assenza di mutazioni nel gene del FXII. Inoltre, in tante le famiglie i soggetti di sesso maschile e femminile sono ugualmente coinvolti e i sintomi sono indipendenti rispetto alle variazioni ormonali.

Fino a pochi anni orsono la denominazione è stata di “angioedema di origine sconosciuta” (U-HAE). Sono state recentemente identificate nuove tipologie di angioedema con C1-INH normale che oggi costituiscono delle entità distinte dall’U-HAE e, pertanto, si parla di angioedema ereditario associato a mutazione del gene dell’angiopoietina 1 (ANGPT1-HAE) e di angioedema ereditario con mutazione del gene del plasminogeno (PLG-HAE), oppure del Kininogeno ad alto peso molecolare (KNG1-HAE) o della Myoferlina (MYOF-HAE) (Fig. 4)

Fonte: Classificazione degli angioedemi

Non è conosciuto ad oggi nessun carattere clinico o altro biomarcatore utile a distinguere i pazienti con HAE con normale C1-INH senza mutazione del fattore XII da quelli con mutazioni del FXII. La diagnosi si fonda sulle manifestazioni cliniche e su eventuali approfondimenti di laboratorio eseguiti presso i Centri di Riferimento per angioedema ereditario. È importante porre diagnosi precocemente, idealmente prima che si abbiano le manifestazioni cliniche.

La terapia degli attacchi si avvale della rimozione dei fattori precipitanti (es. estrogeni, ACE-i) e, seppure in regime “off-label” e in casi selezionati, della somministrazione endovenosa del concentrato plasma-derivato di C1-INH o dell’Icatibant per via sottocutanea. La terapia continuativa per la prevenzione degli attacchi acuti di angioedema viene talvolta riservata ai pazienti con attacchi di angioedema moderati/severi o severi, a seguito di un attento bilancio rischio/beneficio. Si possono talora utilizzare gli androgeno-derivati danazolo e stanozololo, gli antifibrinolitici e sono in via di definizione trial farmacologici riguardo gli inibitori della kallikreina o del FXII.

La profilassi a breve termine è raccomandata in condizioni che possono determinare lo scatenamento di un edema laringeo quali traumatismi sul cavo oro-faringeo (interventi odontoiatrici, endoscopie, interventi chirurgici in anestesia con o senza intubazione) o interventi chirurgici (addome, torace) e può essere presa in considerazione in previsione di eventi in cui il paziente desideri evitare gli attacchi.